La Argentina manuscrita, dedicada a su pariente Alonso Pérez de Guzmán el Bueno y Zúñiga, duque de Medina-Sidonia, conde de Niebla y señor de Gibraleón, narra los hechos desde el descubrimiento por parte de los españoles del Río de la Plata (que en las copias aparece erróneamente fechado en 1512) hasta la fundación de la ciudad de Santa Fe en 1573. La obra está dividida en cuatro partes, aunque se encuentra perdida la última en la cual se relatan acontecimientos que vivió el propio autor.
El extenso texto se difundió en diversas copias pero se ha extraviado el manuscrito autógrafo. Su uso del topónimo Argentina es el original, haciendo con ello referencia a los extensos territorios del Cono Sur que tenían como "puerta de la Tierra" al Río de la Plata y a sus adyacencias, es decir la palabra Argentina incluye en su obra a territorios de la actual Argentina, de Paraguay, de Uruguay, del sur de Brasil y de Bolivia.
La primera reedición moderna de La Argentina manuscrita se llevó a cabo en la ciudad de Buenos Aires durante el año 1836 por Pedro de Angelis con el nombre de "Historia Argentina del Descubrimiento, Población y Conquista de las Provincias del Río de la Plata", aunque recién en 1914 Paul Groussac siendo director de la Biblioteca Nacional Argentina hizo editar cuidadosa y metódicamente tan importante obra histórica.